Águas residuais como sistema de alerta precoce para o cancro colorrectal com CDH1/GAPDH

Investigadores nos EUA demonstraram que vestígios associados a tumores intestinais podem ser detetados não só no organismo de doentes individuais, mas também nas águas residuais de bairros inteiros. A proposta é simples: se determinados biomarcadores suspeitos se acumularem na rede de esgotos, isso poderá funcionar como aviso para as autoridades de saúde - muito antes de muitas pessoas apresentarem sintomas.

Águas residuais como sistema de alerta precoce contra o cancro colorrectal

O cancro colorrectal está, há anos, entre os cancros mais frequentes e letais nos países industrializados. Nos EUA, são registados anualmente mais de 150.000 novos casos de tumores no cólon e no recto. Especialistas identificam tendências semelhantes na Europa. Um dado particularmente preocupante é a subida de diagnósticos em pessoas com menos de 50 anos.

Ao mesmo tempo, uma parte significativa da população não adere às recomendações de rastreio. Testes às fezes ficam por fazer, colonoscopias são adiadas ou nem chegam a ser marcadas. Quem não participa também não aparece nas estatísticas - e é precisamente aí que esta abordagem pretende intervir.

"As águas residuais não aceitam desculpas: refletem o que realmente acontece numa população - independentemente de marcações, medo ou comodidade."

Se, nas águas residuais de uma determinada zona, surgirem com maior frequência células tumorais ou as suas assinaturas moleculares, isso pode apontar para casos ocultos de cancro colorrectal nas imediações. Desta forma, obtém-se um sinal coletivo que pode ajudar as autoridades a atuar de forma dirigida.

O que foi testado no estado norte-americano do Kentucky

O trabalho mais recente foi desenvolvido no Jefferson County, no estado do Kentucky. Numa primeira fase, a equipa analisou dados de doentes de um grande centro de tratamento referentes ao período de 2021 a 2023. O objetivo era identificar em que áreas residenciais viviam, com maior concentração, pessoas com cancro colorrectal.

Com base nessa análise, foram definidos quatro sistemas de drenagem de águas residuais:

• três zonas com uma taxa claramente elevada de casos de cancro colorrectal
• uma zona de comparação sem casos conhecidos nas clínicas envolvidas e no registo nacional de cancro

A 26 de julho de 2023, os investigadores recolheram amostras nos quatro sistemas, no mesmo dia, em três momentos diferentes. Em cada recolha, colocaram 175 mililitros de águas residuais em recipientes próprios. Em laboratório, procuraram RNA humano - fragmentos de material genético provenientes de células excretadas pelas pessoas.

O estudo concentrou-se em dois marcadores:

• CDH1: um marcador de RNA associado a tumores
• GAPDH: um marcador ligado a processos celulares normais, usado como referência

Recorrendo a um método de elevada sensibilidade, a PCR digital em gotículas, calcularam em cada amostra o rácio CDH1/GAPDH. Este rácio indica quão intensos são, nas águas residuais, os sinais potencialmente associados a tecido tumoral.

Diferenças claras entre bairros

Nas doze amostras foi possível detetar RNA humano - o que é expectável, porque as pessoas libertam células continuamente. O ponto relevante surgiu ao comparar os rácios entre as zonas.

Grupo	Característica da área	Média do rácio CDH1/GAPDH
1	número elevado de casos documentados de cancro colorrectal	cerca de 20
2	incidência aumentada	cerca de 2,2
3	incidência aumentada	cerca de 4
Comparação	sem casos conhecidos nos registos avaliados	cerca de 2,6

O Grupo 1 destacou-se de forma evidente: aí, o rácio do RNA associado a tumor face ao marcador de normalidade foi aproximadamente dez vezes superior ao de duas das outras zonas. Esse mesmo bairro também apresentava, na clínica especializada, mais do dobro de doentes - por cada 100 residentes - em comparação com as restantes áreas.

"A rede de esgotos do ‘bairro problemático’ transportava um sinal de alerta claramente mais forte do que os outros sistemas de águas residuais."

Ainda assim, os autores alertam para leituras precipitadas. A análise inclui apenas quatro redes, numa única região e num único dia. É possível que algumas pessoas doentes da zona de comparação tenham sido tratadas noutros hospitais e, por isso, não constem dos dados analisados. Com um número tão reduzido de amostras, não é possível estabelecer relações estatisticamente robustas.

Como é que sinais tumorais chegam à rede de esgotos?

Os tumores intestinais libertam continuamente células e fragmentos de RNA para o aparelho digestivo. Esses vestígios são eliminados nas fezes, seguem para a sanita e acabam na rede de esgotos. Para indivíduos, já existem testes não invasivos às fezes que detetam precisamente este tipo de sinais.

A técnica agora testada inverte o enfoque: em vez de analisar pessoa a pessoa, mede-se a soma dos sinais que chegam, a partir de uma área de captação, às águas residuais. Isso torna o método relativamente económico e de baixa barreira de implementação.

"Um aumento acentuado do rácio CDH1/GAPDH num bairro pode indicar que ali existem mais tumores intestinais por detetar."

A ideia subjacente é que, se a rede de esgotos de uma zona apresentar um sinal anormalmente elevado, autoridades e entidades pagadoras podem agir de forma direcionada, por exemplo com:

• reforço de convites para testes às fezes enviados por correio
• ações móveis de rastreio com oferta de colonoscopia no local
• campanhas de informação em consultórios, locais de trabalho e centros de bairro

Oportunidades e limites da nova abordagem

Para já, o estudo funciona sobretudo como prova de viabilidade: tecnicamente, é possível detetar de forma fiável RNA humano com padrões associados a tumor nas águas residuais, e os primeiros sinais parecem, de forma aproximada, alinhar-se com agregados de doença já conhecidos. Contudo, ainda está longe de ser uma ferramenta pronta a orientar políticas de saúde.

Para chegar aí, são necessários muito mais dados: cidades diferentes, regiões rurais e urbanas, várias estações do ano e medições repetidas ao longo de semanas ou meses. Só assim se perceberá a estabilidade do sinal e a sua variabilidade - por exemplo, por efeito da chuva, de características técnicas da rede de esgotos ou de mudanças de comportamento da população.

Também permanece por esclarecer até que ponto o sinal das águas residuais reflete o número real de pessoas doentes. Um único tumor grande, num único residente, poderá teoricamente puxar o rácio para valores elevados. Por outro lado, lesões pequenas em fase inicial podem diluir-se no conjunto e passar despercebidas. Aqui serão necessários estudos que liguem dados de águas residuais a registos de saúde muito rigorosos e anonimizados.

Proteção de dados, ética e utilidade para a Europa

A monitorização de águas residuais tornou-se conhecida durante a pandemia de COVID-19, quando as ETAR mostravam tendências de SARS‑CoV‑2 muitas vezes antes de a estatística oficial de testes as refletir. Vários países, incluindo a Alemanha, mantêm hoje programas deste tipo, por exemplo para vigilância de vírus e drogas.

No caso de marcadores de cancro, surge um desafio ético adicional: mesmo sem identificar pessoas, dados por bairro podem levar a que residentes de uma zona considerada de “alto risco” se sintam estigmatizados. Os serviços de saúde pública teriam de comunicar com cuidado - também na escolha de termos - para evitar alarmismo.

Em contrapartida, o benefício pode ser particularmente relevante em bairros socialmente desfavorecidos. Nesses locais, a adesão ao rastreio tende a ser mais baixa, enquanto a carga de doença pode ser elevada. Se análises às águas residuais ajudarem a sinalizar riscos ignorados atempadamente, torna-se possível ajustar intervenções de forma mais eficaz.

O que significam termos como CDH1 e PCR digital em gotículas

Para quem não é da área, a terminologia do estudo pode parecer pouco acessível. Dois conceitos são essenciais:

• CDH1: este gene codifica uma proteína que ajuda a “colar” as células entre si. Alterações no gene ou na sua atividade surgem em vários tipos de cancro. Níveis elevados de RNA de CDH1 nas águas residuais sugerem maior libertação de material celular proveniente de tecido tumoral.
• PCR digital em gotículas: a amostra líquida é dividida em milhares de gotículas microscópicas, cada uma funcionando como um micro-recipiente de reação. Isto permite contar até fragmentos de RNA extremamente raros - uma vantagem em águas residuais, onde o sinal aparece muito diluído.

Estas técnicas são dispendiosas, mas tendem a tornar-se mais baratas com a utilização em escala. Para um acompanhamento a nível de cidade, muitas vezes bastam amostras semanais por secção da rede. Face a colonoscopias generalizadas, o custo parece, à partida, mais apelativo.

O que isto poderia significar para pessoas na Alemanha

Por enquanto, a abordagem assenta em dados dos EUA, mas iniciativas semelhantes são plausíveis na Europa. Na Alemanha já existe uma rede densa de ETAR e pontos de medição. Se, para além de vírus e substâncias químicas, esses locais começassem a analisar também marcadores de cancro, as autoridades de saúde poderiam identificar padrões mais cedo.

Isto não substitui o rastreio individual. Quem tem mais de 50 anos, antecedentes familiares ou deteta sangue nas fezes deve procurar avaliação médica - independentemente do que a rede de esgotos do bairro indique. Ainda assim, a monitorização de águas residuais pode acrescentar uma camada extra: um “radar” que assinala regiões com sinais fora do esperado e, assim, pode ganhar tempo valioso.

À medida que estas estratégias avancem, um ponto discreto poderá tornar-se cada vez mais relevante: a entrada de uma ETAR. Ali, no misto de águas do quotidiano, pode existir uma janela surpreendentemente informativa sobre a saúde de cidades inteiras.